（2015）京知行初字第4517号
裁判日期: 2017-05-22
公开日期: 2017-08-31
案件名称
莱西肯医药有限公司与国家知识产权局专利复审委员会其他一案一审行政判决书
法院
北京知识产权法院
所属地区
案件类型
行政案件
审理程序
一审
当事人
莱西肯医药有限公司,中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会
案由
法律依据
《中华人民共和国行政诉讼法》：第六十九条
全文
中华人民共和国北京知识产权法院行 政 判 决 书（2015）京知行初字第4517号原告莱西肯医药有限公司，住所地美利坚合众国特拉华州纽卡斯尔县威明顿奥兰治街1209号。授权代表人麦克斯·巴克拉克，知识产权部副总裁。委托代理人杨青，中原信达知识产权代理有限责任公司专利代理人。委托代理人徐钦澄，北京星迪律师事务所律师。被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号。法定代表人葛树，副主任。委托代理人林琳，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。委托代理人吴风静，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。原告莱西肯医药有限公司（简称莱西肯公司）因发明专利权驳回复审行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2015年1月6日作出的第82766号专利复审审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，于2016年1月26日公开开庭进行了审理。原告莱西肯公司的委托代理人杨青、徐钦澄，被告专利复审委员会的委托代理人林琳、吴风静到庭参加了诉讼，本案现已审理终结。被诉决定系专利复审委员会针对莱西肯公司就名称为“（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的固体形式及其使用方法”的第200980127924.5号发明专利（简称本专利申请）驳回复审请求而作出的，该决定中认定：（一）审查基础莱西肯公司在复审阶段未修改申请文件，因此被诉决定所依据的文本与驳回文本相同，即莱西肯公司于2013年6月14日提交的权利要求第1-11项以及于2011年1月17日进入中国国家阶段时提交的原始国际申请中文译文说明书1-21页、说明书附图1-4页和说明书摘要。（二）审查意见1．关于《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第二款对于除化学结构外仅以物质的晶体形态限定保护范围的，如果现有技术公开了相同的化合物，且本领域技术人员无法将要求保护的晶体与现有技术的产品区分开，则可推定要求保护的晶体与现有技术公开的产品相同，其不具有新颖性。就本专利申请而言，权利要求1要求保护晶体化合物。证据1实施例14步骤A中公开了的（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基-苄基）-苯基）-6-（甲基硫）-四氢-吡喃-3,4,5-三醇的制备，制得所述化合物的白色粉末。证据1没有明确记载所公开的该白色粉末化合物为无定形粉末或非晶态，并且，证据1及本专利申请中均没有提供可将二者进行比较的表征参数，本领域技术人员目前尚无法将权利要求1要求保护的晶体与证据1的产品区分开，因此，可以推定权利要求1要求保护的晶体不具有新颖性，不符合《专利法》第二十二条第二款规定的新颖性。权利要求2-6直接或者间接从属于权利要求1，分别进一步限定所述晶体化合物的DSC吸热峰、X射线粉末衍射图特征峰或图谱，拉曼图谱特征峰或图谱。根据本领域的常识可知，权利要求2-6的附加技术特征均是晶体化合物本身的固有属性，可见，这些权利要求要求保护的晶体仍然是权利要求1中的晶体。因此，基于上述同样的理由，权利要求2-6也不具备新颖性，不符合《专利法》第二十二条第二款的规定。2.关于《专利法》第二十二条第三款如果发明与最接近的现有技术相比，两者的区别特征为公知常识或者为本领域常规技术手段的选择，且没有带来预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。（1）权利要求7要求保护的药物剂型如上所述，本专利申请的无水（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体2型不具备新颖性。此外，现有技术已知化合物（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂，可用于治疗糖尿病和许多其他疾病和病况。并且，本领域公知相同化合物的不同固体形态具有相同或类似的生物活性，将具有所述生物活性的化合物制成一定的药物剂型以期达到同样的用途或效果是本领域的常规技术手段。因此，在所述化合物晶体不具备新颖性的情况下，权利要求7不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款创造性的规定。（2）权利要求8、9要求保护所述晶体的制药用途如上所述，本专利申请中无水（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体2形不具备新颖性。此外，现有技术已知化合物（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂，可用于治疗糖尿病和许多其他的疾病和病况（参见本专利申请说明书第1-5行）。并且，本领域公知相同化合物的不同固体形态具有相同或类似的生物活性，将具有所述生物活性的化合物用于制备治疗相应疾病的药物以期达到同样的用途或效果是本领域常规技术手段。因此，在所述化合物晶体不具备新颖性的情况下，权利要求8不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。权利要求10、11从属于权利要求9，进一步限定所述疾病或病症是1型或2型糖尿病。本领域公知，糖尿病通常包括1型或2型。因此基于上述同样的理由，权利要求10、11也不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。（三）对莱西肯公司其他相关意见的评述对于莱西肯公司答复审查意见通知书的相关意见，专利复审委员会认为：1.关于新颖性，证明证据1所公开产品不是权利要求1的晶体的客观证据应当是能够直接用于将所要求保护的晶体与证据1中所公开产品进行比较的证据，例如，能够直接证明按照证据1公开产品为无定形粉末的证据，或者证据1公开产品与权利要求1中晶体在相同测定条件下的晶体表征参数。莱西肯公司在答复专利复审委员会第一次复审审查通知书时所提供的声明属于证人证言，声明人BryceHarrison博士是莱西肯公司的资深研究科学家，该声明中的“不是晶体”、“不会获得这些形式”以及“本人相信924申请中所述的晶体化合物是新型的”均属于断言，不但缺乏客观证据的支持，且也没有在理论上进行充分地解释。2.关于创造性，莱西肯公司并没有提供可接受的证据证明权利要求1-6要求保护的晶体不同于证据1所公开的白色粉末，权利要求1-6的晶体不具备新颖性，因此，被诉决定不再对其是否具备创造性作进一步评述。因此，莱西肯公司的主张不具有说服力，专利复审委员会不予支持。综上所述，专利复审委员会维持中华人民共和国国家知识产权局于2013年10月14日作出的对本专利申请的驳回决定。原告莱西肯医药有限公司不服被诉决定，在法定期限内提起诉讼称：1.本专利申请权利要求１至６区别于证据1，具有新颖性，专利复审委员会对新颖性的推定有误。本专利申请晶体2形制备工艺和证据1不同，本专利申请有固体析出，在加热反应中缓慢地加入庚烷，证据1显然缺乏该关键步骤。一般而言，对于有晶体形成析出的过程都需要溶剂，证据1中反应后稀释和洗涤，并没有溶剂加入，从而推定证据1中形成粉末是非晶体，而本专利申请中的产物为晶体。证据1和本专利申请的发明人相同，其提供的声明也确认证据1的白色粉末不是晶体，2.本专利申请具有突出的实质性特点，某种化合物中是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式和存在何种晶体形式具有不可预期性，本专利申请通过特定的制备工艺（包括溶剂庚烷、加热温度80℃和时间）制备晶体2形化合物，其制备手段不是常规技术手段，并且有DSC、XRPD和拉曼图谱等参数表征，非显而易见，具有突出的实质性特点。3.本专利申请具有显著技术进步，相比证据1的白色粉末为非晶体，本专利申请要求保护的晶体2形化合物至少由于如上晶体所固有改进性质，如溶出特性、可压缩等有益的技术效果，具有显著的进步。故本专利申请权利要求７至11具备创造性。另外，在本专利申请的晶体2形具有新颖性和创造性的基础上，其药物剂型和用途也具有创造性。综上，原告认为被诉决定认定事实和适用法律存在错误，请求法院撤销被诉决定。被告专利复审委员会辩称，被诉决定认定事实清楚、适用法律正确、审理程序合法，审查结论正确，原告的诉讼理由不能成立，请求人民法院依法驳回原告诉讼请求。本院经审理查明：本专利申请是专利号为200980127924.5，名称为“（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的固体形式及其使用方法”的发明专利申请，申请人为莱西肯公司，申请日为2009年7月15日，优先权日为2008年7月17日，公开日为2011年6月29日。其权利要求书如下：1.晶体化合物，其是无水（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体2形。2.权利要求1的晶体化合物，其具有在134℃±5℃处的DSC吸热峰。3.权利要求1的晶体化合物，其X射线粉末衍射图具有在4.4±0.3、4.8±0.3、14.5±0.3、14.7±0.3、15.5±0.3、21.2±0.3、22.1±0.3和/或23.8±0.3的2θ度的峰。4.权利要求3的晶体化合物，其X射线粉末衍射图与图3所示相同。5．权利要求1的晶体化合物，其拉曼谱图具有在3061±2、2927±2、2877±2、2864±2、1605±2、1038±2、842±2和/或719±2cm-1的峰。6.权利要求5的晶体化合物，其拉曼谱图与图4所示相同。7.药物剂型，其包含活性药物成分和药物可接受的赋形剂或稀释剂，其中所述活性药物成分是无水（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体2形。8.晶体无水（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体2形在制备用于在患者中恢复胰岛素灵敏度的药物中的应用。9.晶体无水（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇晶体2形在制备用于治疗动脉、粥样硬化、心血管疾病、糖尿病、高血糖症、高血压、脂类代谢紊乱、肥胖症或X综合征的药物中的应用。10.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症是1型糖尿病。11.权利要求9的应用，其中所述疾病或病症是2型糖尿病。本专利申请说明书“背景技术”中记载：同一种化合物的不同固体形式可能具有显著不同的性质。例如，药物的无定形形式与其晶体形式相比，可能表现出不同的溶出特性和不同的生物利用度特性，这些性质能够影响获得最佳效果所必需的药物给药方式。药物的无定形和晶体形式也可能具有不同的操纵性质（例如可流动性、可压缩性）、溶出速率、溶解度和稳定性，它们都能够影响剂型的制造。因此，出于各种原因，需要能够获得药物的多种形式。此外，管理当局（例如美国食品与药品处置局）可能需要在包含新的药物物质的产品出现之前鉴定所述新药物物质的所有固体（例如多晶型物）形式。化合物可以以一种或多种晶体形式存在，但是那些形式的存在和特征不能确定地被预测。此外，不存在用于制备化合物的所有可能的多晶型物形式的标准步骤。甚至在一种多晶型物已被鉴定后，其他形式的存在和特征仍然只能通过额外实验来确定。本专利申请说明书“发明简述”部分中记载：本专利申请部分涉及无水（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的无定形和晶体固体形式，其是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂。本专利申请的一个实施例方案涵盖包含本文所述固体形式的药物组合物。另一个实施例方案涵盖了抑制SGLT2活性的方法，以及使用本文所述的固体形式治疗、预防和处置许多疾病和病症的方法。本专利申请说明书“发明详述”部分中记载：本专利申请部分地涉及无水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的固体（例如晶体）形式：该化合物是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂，可用于治疗糖尿病和许多其它的疾病和病况。本专利申请说明书“固体形式”部分中记载，无水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的固体形式，一个实施方案涉及固体无定型形式。另一个实施方案涉及固体晶体形式。被称作2形的具体晶体形式具有在约134℃处的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。在这方面，术语“约”是指±5.0℃。在一个实施方案中，该2形提供了包含在约4.4、4.8、14.5、14.7、15.5、21.2、22.1和/或23.8的2(度的一处或多处的峰的XRPD图。在这方面，术语“约”是指±0.3度。怀着这个目的，该2形的XRPD图的实例提供于图3中。在一个实施方案中，该2形提供了具有在约3061、2927、2877、2864、1605、1038、842和/或719cm-1的一处或多处的峰的拉曼谱图。在这方面，术语“约”是指±2cm-1。怀着这个目的，该2形的FT-拉曼谱图的实例提供于图4中。本专利申请“实施例”部分中记载：制备无水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2形晶体，在轻微的正氮气压力下，向50L反应器中加入MEK(2-丁酮,4L)和(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇1形(1.49Kg)。加入MEK(3.45L)作为漂洗剂。将混合物加热到80℃并在1.5小时内慢慢地加入庚烷(14.9L,10X)。固体开始迅速析出，并在6小时内将混合物加入庚烷(14.9L,10X)。将混合物在80℃搅拌15小时。在3小时内混合物冷却到20℃并在20℃搅拌1小时。过滤固体，滤饼用MEK/庚烷(2.5:7.5,v/v,1.49L,1X，2次)洗涤，在氮气下干燥12小时并在50℃真空干燥24小时，得到标题化合物，为白色固体(m.p.DSC峰≈134℃;1.48Kg,98%回收率)。可供选择地制备无水(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇2形晶体。向250L反应器中加入三乙酸酯(10kg)和甲醇(75kg)。加入与5kg甲醇漂洗剂在一起的甲醇钠(1.6kg,30%溶液)。将混合物在室温下搅拌至少2小时或者直到反应完成。加入与5kg甲醇漂洗剂在一起的炭(DarcoG-60,1kg)。将该混合物在40℃加热1小时，冷却到室温，并过滤通过赛力特硅藻土。滤饼用甲醇(10kg)洗涤。加入水(100kg)并将混合物真空浓缩。加入MTBE(200kg)和水(50kg)并分离各相。有机层用水(100kg)洗涤并真空浓缩。加入MEK(100kg)并且真空蒸馏出大约相同量的溶剂。该MEK加料和蒸馏反复进行以干燥溶液。加入充足的MEK以得到(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇在50LMEK中的溶液。将该溶液进行polish过滤并在约80℃加入庚烷(100L)。加入2形晶种(0.1kg)，然后在80℃缓慢加入庚烷(100L)。继续在80℃加热8小时，经至少3小时冷却到20℃，保持在该温度历时至少2小时，并用MEK/庚烷洗涤。将滤饼在50℃真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(6.6kg,86%收率)。证据1系公开日为2008年4月10日，公开号为WO2008/042688A2的专利申请国际公布文本的扉页第1页、说明书第38页及38页的部分中文译文。中文译文中记载：实施例14：（2R,3S,4R,5S,6S）-4,5-二羧酸基-6-[4-氯-3-（4-乙氧基-苄基）-苯基]-2-甲硫基-四氢-吡喃-3-基乙酸酯A．(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲硫基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇的制备。向实施例5步骤B的溴化物（347mg，0.60mmol）的EtOH（6ml）溶液中0oC下加入NaSMe（70mg，0.72mmol）。反应搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释，用NOH稀水溶液和盐水洗涤（回抽），对Na2SO4干燥，过滤，以及真空下浓缩。残留物通过快速层析（40gSiO2，0-7%MeOH:CH2CL2）纯化，悬浮于H2O中，并且冷冻，得到白色粉末的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲硫基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇（212mg，0.43mmol，72%）。原告在评审阶段还提交了证据1专利申请发明人之一BryceHarrison的声明及中文译文，其主要内容为：证据1实施例14描述了关于（2S,3R,4R,5S,6R）-2-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）-6-（甲基硫）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成，由该方法得到的化合物为白色粉末，该化合物不是晶体。本专利申请描述的方法是由他人所发现的合成该化合物的晶体形式的方法，证据1实施例14中描述的BryceHarrison自己的合成方法不会获得本专利申请中的形式。因此，BryceHarrison相信本专利申请中所述的晶体化合物是新型的。上述事实，有被诉决定，本专利申请授权公告文本、说明书，证据1，声明，当事人提交的其他证据以及当事人陈述等在案佐证。本院认为：结合各方当事人的诉辩主张，本案的焦点问题主要有以下几点：一、本专利申请权利要求１-6是否具备《专利法》第二十二条第二款的新颖性《专利法》第二十二条第二款规定：“新颖性,是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知,也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。”本案中,本专利申请权利要求1要求保护一种晶体化合物，证据１实施例１４公开了相同化合物(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-甲基硫-四氢-吡喃-3,4,5-三醇的制备，制得所述化合物的白色粉末。本领域公知，晶体是内部的构造质点（如原子、分子）呈平移周期性规律排列的固体，并具备晶格能。化合物的晶体是否相同与其自身的晶体结构相关，同一晶形的化合物可以由不同的制备方法或不同的结晶方式制得。粉末是指细小的固体颗粒，体现的是物质宏观的形态，其可能是晶体，也可能是非晶体。因此，制备方法的不同并不能证明所得的固体化合物的晶形一定不相同。本案中，证据１及本专利申请中都没有提供可以相比较的有关粉末或者晶体的表征参数，故在没有能够体现其晶体结构差异的证据的情况下，本领域的技术人员无法将证据1中所述固体与本专利申请权利要求1中的晶体化合物区分。对于原告在评审阶段提交的证据１发明人BryceHarrison博士的声明，本院认为，声明中缺乏对于结论的支撑性实验数据或分析，只是其个人观点的表达。综上，根据证据１和本专利申请公开的内容，本领域技术人员无法将证据1中所述固体与本专利申请权利要求1中的晶体２形区分开，因此推定本专利申请权利要求1不具备《专利法》第二十二条第二款所述的新颖性。本专利申请权利要求2-6从属于权利要求1，分别对权利要求1所述的晶体化合物的DSC吸热峰、X射线粉末衍射图和拉曼谱图进行了进一步限定。对于用物理化学参数表征的化学产品权利要求，如果无法依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较，从而不能确定采用该参数表征的产品与对比文件产品的区别，则推定用该参数表征的产品权利要求不具备《专利法》第二十二条第二款所述的新颖性。基于上述对于权利要求1新颖性评述的理由，上述参数限定仅仅是对晶体化合物的物理表征，这些参数是晶体化合物固有的物理特性，上述权利要求要求保护的仍是权利要求１中的晶体，因此，基于权利要求１不具备新颖性的评判，权利要求2-6同样不具备《专利法》第二十二条第二款所述的新颖性。二、本专利申请权利要求7-11是否具备《专利法》第二十二条第三款的创造性《专利法》第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步。”权利要求7要求保护药物剂型，独立权利要求8、9要求保护所述晶体的制药用途。权利要求10、11从属于权利要求9，进一步限定所述疾病或病症是1型或2型糖尿病。如前文所述，由于其中的晶体2形化合物不具备新颖性，而且本领域公知该化合物是钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂，本领域的技术人员容易根据本领域的公知常识将其作为活性成分制成药物制剂，也容易将该晶体化合物用于制备抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关疾病的药物。对于原告主张的“本专利申请中制备晶体2形的特定工艺是非显而易见，在稳定性、可压缩性具有显著的进步”的意见，本院认为，本申请权利要求书中并未要求保护晶体2形的制备方法，同时，本领域公知，晶体的溶出特性、可压缩性等特性是由晶体本身固有结构决定的。因此，基于上述有关权利要求1-6不具备新颖性的理由，在证据1公开的白色粉末与本专利申请的晶体2形无法区分，即在本专利申请的晶体化合物2形不具备新颖性的前提下，权利要求7-11也不具备《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性。综上，原告的诉讼理由缺乏事实及法律依据，其诉讼请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，本院判决如下：驳回原告莱西肯医药有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告莱西肯医药有限公司负担（已交纳）。如不服本判决，原告莱西肯医药有限公司可于本判决送达之日起三十日内、被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可于本判决送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。审 判 长 仪 军审 判 员 许 波人民陪审员 贺志鹏二〇一七年五月二十二日法官 助理 李 青书 记 员 常婷婷_1249130285.wps 来源：百度“”